Samenvatting van het proefschrift van Kirsten ten Tusscher
Universiteit Utrecht
Monday 29 november 2004
Email: khwjtuss@hotmail.com


Spiral wave dynamics and ventricular arrythmias



In dit proefschrift wordt onderzoek gedaan naar hartritmestoornissen door middel van numerieke simulatie van wiskundige modellen.

Onder normale omstandigheden bepaalt de sinusknoop, ook wel de pacemaker van het hart genoemd, de frequentie waarmee het hart samentrekt. Eerst trekken de beide atria (boezems) samen, zodat het bloed uit de atria naar de ventrikels (kamers) wordt gepompt. Vervolgens trekken de beide ventrikels samen, zodat het bloed uit de ventrikels naar de longen (rechter ventrikel) en de rest van het lichaam (linker ventrikel) wordt gepompt. Hartritmestoornissen, ook wel aritmieën genaamd, zijn afwijkingen in de timing, volgorde en coördinatie van de contractie van de hart spier. Er zijn heel veel verschillende aritmieën, variërend in ernst van hartkloppingen tot hartritmestoornissen die binnen een paar minuten dodelijk zijn. Hartritmestoornissen behoren daarmee tot een van de meest voorkomende doodsoorzaken. Daarom wordt er veel onderzoek verricht om de precieze oorzaken en mechanismen van aritmieën te achterhalen.

De contractie van individuele hartspiercellen wordt getriggerd door een elektrisch signaal dat `excitatie' of `actiepotentiaal' wordt genoemd. Dit elektrische signaal wordt gevormd door ionstromen die door eiwitkanalen in de celmembraan van hartspiercellen lopen. De cellen in de sinusknoop genereren dit elektrische signaal spontaan met een bepaalde frequentie. Doordat de cellen in het hart elektrisch aan elkaar gekoppeld zijn geven de sinusknoop cellen op het moment dat ze een actiepotentiaal genereren een elektrisch stroompje door aan hun buur-hartspiercellen. Normale, niet-sinusknoop hartspiercellen kunnen niet spontaan een actiepotentiaal genereren. Echter, deze spiercellen kunnen wel een actiepotentiaal genereren als ze gestimuleerd worden door een elektrische stroompje afkomstig van een buurcel. Samen zorgt dit er voor dat in de sinusknoop golven van elektrische activiteit ontstaan die door de elektrische koppeling tussen de hartspiercellen zich snel over eerst de atria en daarna de ventrikels verspreiden om daar tot spiercontractie te leiden. In de meeste hartritmestoornissen is een afwijking in de propagatie van deze excitatie golf de oorzaak voor de afwijking in de hartspiercontractie.

Naast het experimentele en klinische onderzoek dat wordt verricht aan hartritme-stoornissen, wordt er ook veel onderzoek aan aritmieën gedaan met behulp van modellen. Hiervoor zijn twee belangrijke redenen. De eerste reden is dat het gedrag van modellen over het algemeen beter te controleren en begrijpen is dan het gedrag van het complexe werkelijke systeem waarop het gebaseerd is. Ten tweede is er een aantal praktische en ethische beperkingen aan experimenteel onderzoek naar hartritme-stoornissen. Een belangrijke beperking is dat in experimenten de excitatie golfpatronen die ten grondslag liggen aan de hartritmestoornis alleen aan het oppervlak van het hart kunnen worden waargenomen. Wat zich binnen in de dikke wand van de ventrikels afspeelt blijft hierdoor onduidelijk. Dergelijke beperkingen gelden niet voor modelonderzoek en modellen zijn daarom uitermate geschikt om te onderzoeken welke driedimensionale excitatie patronen ten grondslag kunnen liggen aan de experimenteel waargenomen oppervlakte golfpatronen.

In dit proefschrift kijken we naar twee specifieke hartritmestoornissen, namelijk ventriculaire tachycardie en ventriculaire fibrillatie. Bij deze aritmieën is er sprake van een afwijkende excitatie en contractie in de ventrikels van het hart. Ventriculaire tachycardie wordt gekenmerkt door een verhoogde frequentie waarmee de ventrikels samentrekken. Omdat de ventrikels hierdoor minder tijd hebben om zich met bloed afkomstig van de atria te vullen, leidt dit tot een verminderde uitstroom van bloed uit de ventrikels en dus tot een afname van de zuurstofvoorziening van het lichaam. Ventriculaire fibrillatie wordt gekenmerkt door een nog hogere frequentie waarmee de ventrikels samentrekken. Bovendien trekken de ventrikels niet langer als één geheel synchroon samen. In plaats daarvan trekken verschillende delen van de ventrikels volledig ongecoördineerd en uit fase samen. Door dit asynchrone samentrekken werken de ventrikels niet langer als een effectieve pomp, en neemt de uitstroom van bloed uit de ventrikels af tot bijna nul. Aangezien dit leidt tot het stilvallen van de zuurstof-voorziening van het lichaam is ventriculaire fibrillatie binnen een paar minuten dodelijk.

Uit studies naar excitatie golf dynamica in simpele modellen van exciteerbare media is het idee naar voren gekomen dat (ventriculaire) tachycardie veroorzaakt wordt door een golf in de vorm van een spiraal. Een spiraalvormige golf kan ontstaan als een normale vlakke golf een niet-geleidend obstakel tegenkomt, hierdoor opbreekt in twee stukken golf met een vrij uiteinde, en deze vrije uiteinden vervolgens omkrullen om twee spiraal golven te vormen. Spiraal golven roteren met een hoge frequentie. Het bijzondere van spiraal golven is bovendien dat ze niet zoals een normaal vlak golffront maar een keer langskomen en het weefsel exciteren, maar ronddraaien en daardoor steeds opnieuw het weefsel exciteren. Als een dergelijke spiraal golf ontstaat in de ventrikels wordt de excitatie- en contractiefrequentie van de ventrikels niet langer bepaald door de sinusknoop, maar door de spiraal golf. De hoge rotatiefrequentie van de spiraal golf leidt zo tot een verhoogde frequentie van de ventriculaire excitatie en contractie. Het optreden van spiraal golven in hartspierweefsel is experimenteel aangetoond (Allessie, 1973; Davidenko, 1990; Pertsov, 1993).

Uit modelstudies blijkt dat niet alle spiraal golven stabiel zijn, maar dat sommige fragmenteren. Dit fragmentatieproces leidt tot een chaotisch golfpatroon bestaande uit vele verschillende golf fragmenten en kleine spiraal golven, die continu gevormd worden door verdere fragmentatie en weer verdwijnen door botsing met elkaar of de rand van het weefsel. Dit golfpatroon leidt tot een excitatie dynamica die sterk overeenkomt met de dynamica tijdens fibrillatie. Op grond hiervan is het idee ontstaan dat (ventriculaire) fibrillatie wordt veroorzaakt door de fragmentatie van een spiraal-vormige excitatie golf. Echter, er is tot nu toe geen hard experimenteel bewijs voor deze hypothese. Het probleem is dat, inherent aan de fibrillatie dynamica, het excitatie patroon ongeorganiseerd is en daardoor moeilijk te interpreteren. Bovendien kan in experimenten alleen de excitatie golfdynamica op het oppervlak van het hart worden waargenomen, terwijl de dikke wand van de ventrikels er voor zorgt dat de excitatie dynamica een driedimensionaal (3D) proces is. Dit betekent dat slechts een klein deel van de werkelijk optredende dynamica kan worden waargenomenin experimenten.

In het eerste deel van dit proefschrift wordt gekeken naar de invloed van bepaalde heterogeniteiten op de dynamica van spiraal golven. Het gaat hierbij om heterogeniteiten die optreden in normaal gezond hartweefsel en om heterogeniteiten die voorkomen in ziek hartweefsel dat gevoeliger is voor aritmieën. In hoofdstuk 2 kijken we naar de invloed van gradiënten in de grootte van transmembraan ionstromen op de dynamica van spiraal golven. De grootte van deze ionstromen beïnvloedt de duur van de actiepotentiaal en de duur van de rotatie periode van de spiraal golf. Dergelijke gradiënten in ionstromen en actiepotentiaal duur zijn aanwezig in het normale, gezonde hart. Voorbeelden zijn de gradiënt van boven naar onder in de ventrikels, de gradiënt van het linker naar het rechter ventrikel en de gradiënt van de binnenkant naar de buitenkant van de hartwand. Deze spatiale gradiënten zorgen ervoor dat de actiepotentiaal van cellen die het eerst geëxciteerd worden het langst duurt en die van cellen die het laatst geëxciteerd worden het kortst duurt. Dit leidt tot een synchronisatie van het einde van de actiepotentialen over het hart. In bepaalde hartziektes kunnen aanwezige gradiënten versterkt worden of nieuwe gradiënten ontstaan. In de afwezigheid van gradiënten roteert de kern van een spiraal golf rondom een vaste plaats in het medium. Dit betekent dat er geen netto verplaatsing van de spiraal golf optreedt. We laten in deze studie zien dat gradiënten leiden tot een netto verplaatsing van de spiraal golf. Deze verplaatsing treedt altijd op in de richting van de langste spiraal rotatie periode. De verplaatsingssnelheden die we vinden zijn in de orde van 2mm/s voor een spiraal rotatie periode gradiënt van 0.2ms/mm. Dergelijke snelheden leiden tot een significante Doppler verschuiving van de rotatie frequentie van de spiraal golf. Dit zorgt ervoor dat het electrocardiogram (ECG) van een zich verplaatsende spiraal golf minder periodiek is dan het ECG van een zich niet verplaatsende spiraal golf, en daardoor meer lijkt op het ECG van patiënten met polymorfe (=onregelmatige) dan monomorfe (=regelmatige) ventriculaire tachycardie.

In hoofdstuk 3 bestuderen we de invloed van veel kleine, willekeurig verspreide, niet-geleidende obstakels op de vorming en stabiliteit van spiraal golven. Het grote aantal kleine obstakels staat model voor een diffuse verspreiding van bindweefsel in de hartspier. Bindweefsel doet niet mee aan het excitatie proces en vormt derhalve niet-geleidende obstakels. Uit klinische studies blijkt dat mensen met een hart met een vergrote hoeveelheid bindweefsel een sterk vergrote kans op ventriculaire tachycardie en fibrillatie hebben. De toegenomen hoeveelheid bindweefsel kan zowel gelokaliseerd in grote strengen als in diffuus verspreide kleine stukken optreden. Wij onderzoeken hier het effect van het laatste type bindweefsel verspreiding. We laten zien dat grote aantallen kleine obstakels leiden tot een verhoogde kwetsbaarheid van het medium voor de vorming van spiraal golven (=tachycardie). We vinden echter niet dat de obstakels het weefsel kwetsbaarder maken voor spiraal fragmentatie (=fibrillatie). We vinden juist dat de obstakels spiraal fragmentatie onderdrukken. Dit laatste resultaat lijkt dus in tegenspraak te zijn met de klinische data. Een mogelijke verklaring voor deze tegenstelling is dat alleen grote strengen bindweefsel de kans op fibrillatie vergroten en dat dit niet het geval is voor kleine stukken diffuus verspreid bindweefsel. Een andere mogelijkheid is dat andere veranderingen in weefseleigenschappen die meestal samen met de toegenomen hoeveelheid bindweefsel optreden -veranderingen in exciteer-baarheid, duur van de actiepotentiaal, elektrische koppeling tussen de cellen, etcetera- een belangrijke rol spelen bij het ontstaan van fibrillatie.

Een tweedimensionale spiraal golf roteert om een bepaald punt dat de kern van de spiraal golf vormt. Een driedimensionale spiraal golf kunnen we ons voorstellen als een stapel van tweedimensionale spiraal golven. Een driedimensionale spiraal golf roteert dus om een hele verzameling van punten, die samen een lijn vormen die `filament' wordt genoemd. Uit eerder onderzoek is gebleken dat de vorm van dit filament, en dus ook de vorm van de 3D spiraal golf die er omheen roteert, bepaald wordt door de excitatie voortgeleidingseigenschappen van het medium. In de ventrikels hangt de voortgeleidingssnelheid op een complexe manier af van de richting waarin de golf zich voortplant en de plaats in de ventrikelwand. Dit komt doordat hartspierweefsel is georganiseerd in spierbundels, waarlangs de snelste voortgeleiding plaatsvindt, en het feit dat de oriëntatie van deze spierbundels op een complexe manier door de hartwand heen variëert. Wellner et al. (2002) hebben recent laten zien dat de vorm van een filament van een 3D spiraal golf analytisch kan worden voorspeld. Het nadeel van hun voorspellingsmethode is echter dat a priori kennis over de positie van het filament in het medium en de voortgeleidingseigenschappen van het medium beschikbaar moet zijn. Dit zijn gegevens die met name voor echt hartspierweefsel vaak niet bekend zijn. In hoofdstuk 4 leiden wij af dat het filament van een 3D spiraal golf overeenkomt met het pad van kortste reistijd voor een vlakke golf die door het medium loopt. Dit betekent dat we een filament kunnen voorspellen door de propagatie van een vlakke golf door een medium te simuleren en met een simpel algoritme het kortste golf pad te bepalen. Onze voorspellingsmethode voorspelt naast de filament vorm ook de filament positie. Bovendien vereist onze methode geen voorkennis van de voortgeleidings-eigenschappen van het medium of de positie van het filament in het medium. Dit betekent dat onze methode kan worden toegepast op echt hartspierweefsel. Het voordeel van het kunnen voorspellen van filament positie en vorm is dat we op die manier de meest waarschijnlijke posities voor spiraal golven in de hartwand kunnen bepalen.

In het tweede deel van dit proefschrift wordt een gedetailleerd model voor het exciteerbare gedrag van de menselijke ventrikels ontwikkeld. Dit model wordt vervolgens gebruikt om kwalitatieve én kwantitatieve eigenschappen van menselijke ventriculaire tachycardie en fibrillatie -gesimuleerd in dit model- te bestuderen.

Als eerste stap ontwikkelen we in hoofdstuk 5 een model voor het exciteerbare gedrag van individuele menselijke ventriculaire hartspiercellen. De meeste modellen beschrijven het gedrag van dierlijke hartspiercellen. Echter, het gedrag van dierlijke hartspiercellen en harten verschilt onderling en van dat van de mens in factoren zoals grootte van het hart, bereik van normale hartslagfrequenties, ionstromen die van belang zijn voor het vormen van de actiepotentiaal, duur van de actiepotentiaal, frequenties en golfpatronen tijden hartritmestoornissen, etcetera. Vanwege deze verschillen gebruiken we liever een model voor menselijke ventriculaire cellen om meer inzicht te krijgen in aritmieën in het menselijk hart. Het enige model voor menselijke ventriculaire cellen dat al bestond is geformuleerd toen er nog vrij weinig gegevens voor menselijke hartspiercellen beschikbaar waren. Het nieuwe model dat wij geformuleerd hebben is gebaseerd op recente experimentele data over ionstromen in menselijke hartspiercellen. Om ons celmodel te verifiëren simuleren we ionstromen, actiepotentialen, intracellulaire ionconcentraties en excitatie golfpropagatie snelheden voor verschillende hartslagfrequenties. Vervolgens vergelijken we het gedrag van ons celmodel met een uitgebreide set experimentele observaties aan hartspiercellen. We laten zien dat ons model goed in staat is om het gedrag van individuele hartspiercellen te reproduceren.

In hoofdstuk 6 combineren we ons nieuwe model voor menselijke ventriculaire cellen met een anatomisch gedetailleerde geometrie van de menselijke ventrikels. We gebruiken dit ventrikel model om de dynamica van ventriculaire tachycardie en fibrillatie in het menselijk hart te onderzoeken. We laten zien dat voor de standaard parameter setting van ons ventriculaire celmodel, die overeenkomt met de condities in gezond menselijk hartspierweefsel, een kunstmatig geïnduceerde spiraal golf een stabiele dynamica heeft. Het ECG, het frequentie spectrum en de dominante frequentie van deze stabiele spiraal golf komen overeen met die van patiënten met ventriculaire tachycardie. We vinden een alternatieve parameter setting voor ons model die leidt tot fragmentatie van de geïnduceerde spiraal golf. Het ECG en de activatie frequentie van het excitatie golfpatroon dat optreedt na spiraal fragmentatie komen overeen met de ECGs en activatie frequenties van patiënten met ventriculaire fibrillatie. Bovendien komen de gesimuleerde golfpatronen die optreden op het oppervlak van ons ventrikel model goed overeen met de oppervlakte golfpatronen waargenomen tijdens ventri-culaire fibrillatie in menselijke harten door (Nanthakumar,2004). Als laatste kwanti-ficeren we het aantal spiraal golven dat aanwezig is in de ventrikels tijdens fibrillatie. We laten zien dat als we alleen kijken naar de golfpatronen die zichtbaar zijn op het oppervlak van de ventrikels, we zelden een spiraal golf zien. Echter, als er wordt geke-ken naar de volledige 3D golfpatronen die optreden in de ventrikels, zien we dat er continu een aantal spiraal golven aanwezig is. Een belangrijke uitkomst van ons onderzoek is dat het aantal spiraal golven tijdens fibrillatie rond de 6 ligt, terwijl in veel eerdere modelstudies aantallen tussen de 40 en 110 werden gevonden. Dit impliceert dat de golfdynamica gedurende fibrillatie een stuk georganiseerder en minder chaotisch is dan eerder werd aangenomen.

Samenvattend:
In deel I van dit proefschrift hebben we onderzoek gedaan naar de invloed van verschillende typen heterogeniteiten op spiraal golfdynamica. De onderzochte heterogeniteiten waren gebaseerd op condities die optreden in gezonde danwel zieke harten. We hebben laten zien dat deze heterogeniteiten een belangrijke invloed hebben op het ontstaan, de dynamica en de stabiliteit van spiraal golven en hebben dit vertaald naar het gedrag en type van de optredende hartritmestoornis. In deel II van dit proefschrift is een model ontwikkeld dat een gedetailleerde beschrijving van het exciteerbare gedrag van menselijke ventrikel cellen combineert met een gedetailleerde beschrijving van de menselijke ventriculaire anatomie. We hebben laten zien dat we met behulp van dit model kwantitatief onderzoek naar menselijke ventriculaire hartritmestoornissen kunnen verrichten.

Geciteerde literatuur:
Allessie, M.A., Bonke, F.I.M., Schopman, F.J.G. Circus movement in the rabbit atrial muscle as a mechanism of tachycardia Circ. Res. 33: 54-62 (1973)

Davidenko, J.M., Kent, P.F., Chialvo, D.R., Michaels, D.C., Jalife, J. Sustained vortex-like waves in normal isolated ventricular muscle Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 87:8785-8789 (1990)

Pertsov, A.M., Davidenko, J.M., Salomonsz, R., Baxter, W.T., Jalife, J. Spiral waves of excitation underlie reentrant activity in isolated cardiac muscle Circ. Res. 72: 631-650 (1993)

Wellner, M., Berenfeld, O., Jalife, J., Pertsov, A.M. Minimal principle for rotor filaments Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99: 8015-8018 (2002)

Nanthakumar, K., Walcott, G.P., Melnick, S., Rogers, J.M., Kay, M.W., Smith, W. M., Ideker, R.E., Holman, W. Epicardial organization of human ventricular fibrillation, Heart Rhythm 1: 14-23 (2004)

Het proefschrift kan bekeken worden op: http://www-binf.bio.uu.nl/khwjtuss/PhDThesis