Mathematical Models in Cancer Risk Assessment

Tot de Middeleeuwen werd algemeen gedacht dat tumoren een straf van God waren. Meer recent wordt kanker geassocieerd met veroudering en met blootstelling aan diverse risicofactoren zoals straling, virussen, en natuurlijke en synthetische stoffen. De hypothese dat bepaalde chemicaliën kanker kunnen veroorzaken is minstens zo oud als het epidemiologisch onderzoek van Percival Pott (1775). Deze Engelse arts wees roet aan als schuldige van het hoge aantal scrotumkankergevallen bij schoorsteenvegers. Inmiddels heeft onderzoek uitgewezen dat veel chemicaliën het ontstaan van tumoren kunnen veroorzaken, een proces dat bekend staat als chemische carcinogenese. We noemen zulke kankerverwekende chemicaliën carcinogenen.

Er zijn nu meer dan 100.000 verschillende stoffen op de markt en ieder jaar komen er ongeveer 2.000 nieuwe bij. Uiteraard is het niet wenselijk dat zo'n nieuwe stof risico met zich meebrengt voor de mens. Daarom moet tevoren, in een zogenaamde risicobeoordeling, worden vastgesteld dat de nieuwe stof niet carcinogeen is (of anderszins toxisch). De richtlijnen voor het uitvoeren van risicobeoordelingen worden bepaald door instellingen zoals de EU, IARC, OECD, en USEPA.

Onder risicobeoordeling van (mogelijk) carcinogene stoffen verstaat men het schatten van het kankerrisico voor mensen na blootstelling aan een chemische stof. Meestal wordt deze risicobeoordeling uitgevoerd op basis van dierproeven. De meest gebruikelijke proef is een twee jaar durende test waarbij groepen muizen (of ratten) worden blootgesteld aan verschillende hoeveelheden van de betrokken stof. Er is altijd één groep die een nuldosis krijgt (de controlegroep), om de frequentie te controleren van tumoren die niet door de stof worden veroorzaakt. In standaard carcinogeniciteitsproeven, zoals die van de Amerikaanse NTP, is voor ieder dier de volgende informatie beschikbaar:

Identificatiecode van het individu Geslacht Blootstelling (dosis) Verblijftijd in de proef Reden van het verlaten van de proef (b.v. natuurlijke dood, verongelukt, of vermist) Aanwezigheid van tumoren bij overlijden

Met behulp van deze informatie wordt het kankerrisico van de stof bepaald.

Modellen voor chemische carcinogenese

De resultaten van een carcinogeniciteitsproef kunnen geanalyseerd worden met behulp van wiskundige modellen die de relatie tussen blootstelling aan een stof en het aantal gevallen van kanker beschrijven. Zo kunnen er doses berekend worden die bepaalde verwachte verhogingen van de kans op kanker veroorzaken. Een voorbeeld hiervan is de TD₅₀, de dosis waarvan verwacht wordt dat zij tumoren veroorzaakt in 50% van de dieren die anders (bij een dosis van nul) geen tumoren zouden hebben ontwikkeld. Modellen kunnen ook worden gebruikt om de risico's voor dieren te vertalen naar risico's voor de mens. Een andere toepassing van modellen voor chemische carcinogenese is het voorspellen van tumorfrequenties veroorzaakt door blootstellingen beneden de laagst onderzochte dosis. Dit is belangrijk omdat dierproeven worden uitgevoerd met doses die erg hoog zijn in verhouding tot de niveaus waaraan mensen worden blootgesteld.

Invloed van voedselopname op groei en veroudering

Zoals in de inleiding gezegd komen tumoren ook voor in de controlegroep. De kans dat een dier een tumor ontwikkelt neemt tijdens de observatieperiode toe. Dit geldt ook voor de mens: hoe ouder, hoe groter de kans op kanker. Ofwel, het ontstaan van tumoren hangt samen met het verouderingsproces. Twee andere aspecten van veroudering spelen ook een belangrijke rol in carcinogeniciteitsproeven. In de eerste plaats: het aantal "normale" sterfgevallen beïnvloedt het aantal dieren in de proef en, daarom, ook het aantal nieuwe kankergevallen. In de tweede plaats: of een dier een tumor heeft kan meestal pas na zijn dood worden vastgesteld. De tijdstippen waarop dieren overlijden bepalen dus de tijdstippen waarop tumoren worden geconstateerd.

We hebben een model ontwikkeld dat de relatie tussen het verouderingsproces en de procesen van voedselopname en groei vastlegt. Dit model bestaat uit twee modules. De eerste beschrijft de energiedynamica van een organisme, en geeft kwantitatieve formules voor de eetsnelheid, hoeveelheid vet, verandering in lichaamsgrootte en metabole snelheid. Een hoge metabole snelheid is gekoppeld aan een hoge respiratiesnelheid en een hoog hartritme. De tweede module beschrijft het verouderingsproces gebaseerd op de theorie dat veroudering het resultaat is van oxidatieve schade veroorzaakt door vrije radicalen. Een belangrijk verband tussen beide modules is dat de productiesnelheid van vrije radicalen afhangt van de metabole snelheid. Omdat de metabole snelheid wordt beïnvloed door energie-opname en lichaamsgrootte, kunnen we een formule voor de overlevingskans afleiden die afhangt van voedselniveau en groei.

Een eigenschap van ons model is dat, voor dieren die niet meer groeien, de formule voor de overlevingskans kan worden vereenvoudigd tot de bekende Gompertzformule. Dankzij deze eigenschap zijn we te weten gekomen hoe de parameters van het Gompertzmodel afhangen van metabole snelheid, eetgedrag en lichaamsgrootte. We hebben ons model getoetst aan bestaande gegevens van Weindruch en medewerkers, die groepen muizen met verschillende voedselbeschikbaarheid hebben gevolgd. De dieren die een caloriearm dieet krijgen leven aanmerkelijk langer. Ons model bleek in staat de verschillen in groei en overlevingskans goed te beschrijven.

Interacties tussen tumor en gastheer

Wiskundige modellen die de groei van tumoren beschrijven worden ontwikkeld in verschillende specialisaties binnen het kankeronderzoek, zoals in risicobeoordeling en behandeling. De meeste van deze modellen beschouwen een tumor als een zelfstandige eenheid, los van de "gastheer" waarin de tumor groeit. Deze modellen kunnen dus niets zeggen over de mogelijke interacties tussen tumor en gastheer. Om de relevantie van zulke interacties te bestuderen hebben we een nieuw tumorgroeimodel ontwikkeld, waarin de tumor onderdeel is van het lichaam van de gastheer. In de context van ons model, nemen we aan dat tumoren ontstaan door veranderingen die het energetisch mogelijk maken dat tumorcellen sneller delen dan normale cellen.

Met behulp van computersimulaties hebben we gekeken naar de invloed van de fysiologie van de gastheer op het gedrag van een tumor. Daarbij bleek bijvoorbeeld dat de tumorgroeisnelheid wordt beïnvloed door de leeftijdsafhankelijke metabole snelheid van de gastheer. We voorspellen dat -in het algemeen- tumoren zich sneller zullen ontwikkelen in jonge dan in oude gastheren. Dit is te verklaren door dat de energiebeschikbaarheid per cel afneemt met de leeftijd. Ook voorspellen we hoe tumorgroei beïnvloed kan worden door het "eetgedrag" van de gastheer.

Wat betreft de invloed van de tumor op de gastheer hebben we gekeken naar het gewichtsverlies waaraan veel kankerpatiënten lijden. Als de energetische eisen van de tumor te hoog worden, gaat de gastheer eigen weefsel afbreken om zijn onderhoudskosten te kunnen betalen. Als gevolg hiervan verliest de gastheer niet alleen vetweefsel maar ook spierweefsel. Een deel van de energie die vrijkomt tijdens dit proces wordt hergebruikt door zowel gastheer als tumor. Omdat de efficiëntie van dit hergebruikproces minder is dan 100%, kan het gewichtsverlies erger zijn dan verwacht op basis van de energetische eisen van de tumor. Daarnaast voorspelt ons model dat de snelheid waarmee het gewicht afneemt beïnvloed wordt door de metabole snelheid van de gastheer. Deze voorspellingen verklaren mogelijk waarom, in de praktijk, geen eenduidige relatie wordt geobserveerd tussen de gewichtsverlies- en tumorgroeisnelheid.

PhD-Thesis Index

---

NVTB - Home Page