Knokkelziekte (Eng. dengue) is een door muggen, de tijgermug, overgedragen virale infectieziekte. Deze ziekte is in de laatste jaren een groot internationaal gezondheidsprobleem geworden en een belangrijke ziekte en sterfte bron in (sub)tropische gebieden. Knokkelkoorts wordt veroorzaakt door vier antigeen verschillende virussen, bekend als dengue-varianten DENV 1, DENV 2, DENV 3 en DENV 4. Infectie met één serotype geeft levenslange immuniteit voor slechts dat serotype en maar tijdelijke immuniteit voor de andere serotypes. Tijdens de reactie op de infectie worden antilichamen gegenereerd. Gedurende drie tot negen maanden is het niveau van de antilichamen voldoende is om bescherming te bieden tegen infectie door een ander, maar gerelateerd, serotype.
Er zijn twee varianten van de ziekte: knokkelkoorts (dengue fever (DF)) een vorm zonder fatale afloop en hemorrhagische knokkelkoorts (dengue hemorrhagic fever (DHF)) die tot een shock kunnen leiden, bekend als een `dengue shocksyndroom' (DSS) vaak met fatale afloop.
Epidemiologische studies wijzen erop dat de hemorrhagische dengue eerder optreedt door een tweede infectie bij iemand die eerder een knokkelkoorts-aanval door een ander knokkelkoorts-virus heeft doorgemaakt. Een proces beschreven als `antibody-dependent enhancement' (ADE) is hiervoor verantwoordelijk. Daarbij kunnen de antilichamen die tijdens een eerdere infectie door een ander serotype aangemaakt zijn, niet geneutraliseren maar zelfs de nieuwe infectie verergeren.
De behandeling van de milde vorm is alleen symptomatisch en ondersteunend. De ernstige vorm vereist daarentegen veel aandacht waarbij de patiënt voldoende moet drinken, en eventueel extra vocht moet krijgen via een infuus. Er bestaat nog geen vaccin tegen knokkelkoorts omdat een beschermende immuunreactie gestimuleerd moet worden voor de vier serotypes. Meerdere kandidaten, zoals tetravalent vaccines, zijn op dit moment in verschillende stadia van ontwikkeling.
Tot nu toe is voorkoming van muggenbeten de enige mogelijke preventieve bestrijdingsmaatregel tegen verspreiding van de ziekte. Muggenbeten kunnen worden voorkomen door bijvoorbeeld het dragen van bedekkende kleding, het verwijderen van mogelijke besmettingshaarden zoals schoon stilstaand water waar de muggen bij voorkeur hun eitjes in leggen en het gebruik van verdelgingsmiddelen tegen de muggen.
Wiskundige modellen zijn een interessant gereedschap geworden voor het leren begrijpen van de epidemiologie en dynamica van infectieziekten. Verschillen deterministische compartimentsmodellen, zoals de SI en SIR modellen, worden gebruik voor het beschrijven van het verloop van ziektes in een populatie. In het SIR model wordt onderscheid gemaakt tussen drie klassen: vatbaar (Susceptible), besmettelijk (Infected) en genezen (Recovered). Een belanrijke parameter is the infectiviteit of infectiekracht die het tempo aangeeft waarmee een persoon die vatbaar is voor de betreffende besmettelijke ziekte, besmet wordt en de genezingssnelheid gelijk aan de reciproke van de infectieduur. Dit model kan gebruikt worden als er levenslange immuniteit is en waarbij de infectiebesmetting overgedragen wordt van mens op mens: de vatbaren worden geïnfecteerd en besmettelijk en daarna weer beter. Men kan dit model ook zo uitbreiden dat na een immuniteitsperiode tijdelijk genezen personen weer vatbaar worden.
Bij meerdere vormen van de ziekte worden in het algemeen andere uitbreidingen van de SIR-modellen gebruikt. Bijvoorbeeld, om de verschillen tussen de eerste knokkelkoorts infectie veroorzaakt door één variant van de virus en een tweede infectie door een andere variant te bestuderen zijn twee-varianten SIR-modellen gebruikt. Modellen voor interacties tussen meerdere varianten met ADE maar zonder een tijdelijke immuniteitsperiode voor nadere varianten hebben deterministisch chaotisch gedrag laten zien waarbij de infectiekracht van de tweede infectie veel groter was dan de infectiekracht van de eerste infectie. De uitbreiding met een tijdelijke cross-immuniteitsperiode geeft een nieuw type chaotisch gedrag bij biologisch realistische parameterwaarden voor de infectiekracht voor de tweede infectie.
In dit proefschrift worden meerdere uitbreidingen van de klassieke enkel-variant SIR populatie model bestudeerd. Deze modellen zijn van toepassing voor het bestuderen van een knokkelkoorts epidemiologie met het kenmerkend ADE fenomeen. We zijn geïntereseerd in een minimalistisch model waarbij tenminste twee varianten nodig zijn om de verschillen tussen de eerste en een tweede infectie te kunnen beschrijven. In het model worden voor twee populaties de volgende klassen onderscheiden. Personen kunnen vatbaar zijn voor beide varianten zonder ooit geïnfecteerd geweest te zijn, besmettelijk van de eerste infectie en besmettelijk van een tweede infectie waarbij de persoon al een keer besmet geweest is door infectie met de nadere variant en volledig genezen. De personen die voor de tweede keer besmet zijn hebben meer kans in het ziekenhuis te belanden vanwege het ADE effect dat leidt tot de ernstige vorm van de ziekte. De uitbreiding van bestaande knokkelkoorts modellen met een tijdelijke cross-immuniteit laat een rijk dynamisch gedrag zien met deterministische chaos voor biologisch realistischer parameterwaarden waarbij de infectiekracht van de tweede infectie juist iets kleiner is dan die van de eerste infectie.
In Hoofdstuk 1 worden de eigenschappen van het basale SIR epidemiologisch model voor infectie ziekten beschreven met daarbij een overzicht van de analyse van het dynamisch gedrag, zoals het identificeren van drempels voor het uitbreken van de ziekte. Daarbij wordt ook meteen de terminologie ingevoerd. Deze resultaten worden daarna gegeneraliseerd voor geavanceerdere knokkelkoorts epidemiologie modellen.
In Hoofdstuk 2 wordt de twee-varianten SIR-type model gegeven voor knokkelkoorts epidemiologieën geformuleerd. Hoofdstuk 3 geeft een gedetailleerde bifurcatie analyse van de basale multi-variant knokkelkoorts model in termen van de ADE parameter phi en de parameter voor de tijdelijke immuniteit voor een andere variant alpha.
Hoofdstuk 4 behandelt de invloed van seizoensinvloeden waarbij tweede infecties met tijdelijke cross-immuniteit mogelijk zijn. Waarnemingen van incidenties van knokkelkoorts suggereren dat seizoensinvloeden maar ook de import van ziektes via geïnfecteerde personen mede bepalend zijn voor het dynamisch gedrag van knokkelkoorts incidenties. Verschillende scenario's: resp. geen, lage en sterke seizoensinvloeden met daarbij een beperkte import via geïnfecteerde personen worden bestudeerd. Deze uitgebreide modellen laten complexe dynamica zien die kwalitatief goed overeenstemmen met empirische gegevens over DHF gevallen.
Tegenwoordig is het mogelijk mettwee-variant modellen het gedrag kwalitatief goed te doorgronden waarbij de voorspellingen vergeleken kunnen worden met waarnemingen. De eenvoud van het model (lage aantal parameters en toestandsvariabelen) maakt het mogelijk parameterwaarden te schatten waarbij gebruik gemaakt wordt van waargenomen aantallen DHF gevallen. Deze schattingstechnieken zijn moeilijk toe te passen op tijdsreeksen met chaotisch gedrag, maar korte termijn voorspellingen zijn mogelijk. Als men de effecten van beleidsmaatregelen wil begrijpen is het belangrijk toekomstige uitbraken van knokkelkoorts te kunnen voorspellen. Als een virus vaccin beschikbaar komt dan blijft dit werk relevant voor de implementatie van vaccinatie programma's. Om een voorbeeld te geven: als een proef voor het bepalen van de effectiviteit van vaccinaties gedaan wordt in een jaar waarin de ziekte alleen voorkomt bij een beperkt aantal personen dan zijn deze gegevens statistische gezien veel moeilijker te interpreteren dan wanneer de proef in een jaar uitgevoerd zou worden waarin de ziekte veel vaker voorkomt. Het kunnen voorspellen wanneer de volgende knokkelkoorts epidemie optreed en hoe groot die is, is dus van groot praktisch belang.
Ofschoon de overdracht van ziektes een inherent stochastisch fenomeen is zijn knokkelkoorts modellen meestal geformuleerd met deterministische differentiaalvergelijkingen. De gemiddelde veldbeschrijving (``mean field approximation'') geeft vaak een goede benadering en kan voor bepaalde situaties gebruikt worden om een beter begrip te krijgen van het gedrag van stochastische systemen. Daarbij worden de gemiddelde hoeveelheden benaderd door correlaties te verwaarlozen. Echter, in andere grvallen kunnen alleen stochastische modellen de waargenomen fluctuaties beschrijven.
In Hoofdstuk 5 wordt een stochastische versie van het multi-varianten model beschreven. Deze formulering houdt rekening met essentiële verschillen tussen de eerste en de tweede besmettingen in knokkelkoorts epidemiologie. De interactie tussen stochasticiteit, seizoenen en import wordt onderzocht. Het introduceren van stochasticiteit is noodzakelijk om waargenomen fluctuaties in beschikbare gegevens bestanden laat een scenario zien waarbij ruis en het complexe deterministisch gedrag elkaar sterk beïnvloeden. Wanneer de populatie groot genoeg is kan het stochastisch systeem goed benaderd worden met een deterministisch model met behoud van de essentiële dynamiek. Daarmee krijgt men inzicht in de relevante parameterwaarden op grond van enkel topologische informatie van de dynamiek.
Het twee-varianten knokkelkoorts model is een 9 dimensionaal systeem en daarmee lijken toekomstige parameterschattingen haalbaar waarbij alle begin voorwaarden naast een beperkt aantal parameters vastgelegd kunnen worden. Lange termijn epidemiologische gegevens bestaande uit maandelijkse ziekenhuisopnamen met DHF zijn toegankelijk. Om dit soort gegevens te kunnen analyseren zijn modellen noodzakelijk die zowel eerste als tweede besmettingen met verschillende varianten kunnen voorspellen. Deze modellen waarbij ADE en tijdelijke cross-immuniteit gemodelleerd zijn maar de verschillen in het dynamisch gedrag van verschillende samen voorkomende knokkelziekte serotypes genegeerd worden, hebben goede kwalitatieve overeenkomst tussen empirisch gegevens en model voorspellingen laten zien (zie Hoofdstuk 4 en Hoofdstuk 5).
Het vier-varianten model is een 25 dimensionaal systeem in plaats van 9 dimensionaal bij het twee-varianten model. In dit model vormen de verschillende epidemiologische klassen (zoals vatbaar, besmettelijk en genezen) van de vier verschillende varianten, DENV 1, DENV 2, DENV 3 en DENV 4 de SIR klassen waarbij ook nu weer geen epidemiologische asymmetrie tussen de varianten wordt aangenomen. Parameters van een systeem met veel dimensies zijn moeilijk te schatten ondermeer omdat een groot aantal beginwaarden meegeschat moeten worden. Verder zijn waarnemingen over het serotype alleen van recente gevallen beschikbaar en daarmee zijn de waargenomen tijdsreeksen te kort om realistische informatie te verkrijgen over verschillen in biologische parameters zoals infectiekracht en genezingssnelheid van alle varianten.
In Hoofdstuk 6 worden bifurcatie diagrammen voor het twee-varianten en het vier-varianten model met elkaar vergeleken waarbij de bijdrage aan de infectiekracht van de tweede infectie kleiner is dan die van de eerste infectie. Knokkelkoorts patiënten met een tweede besmetting door een andere variant worden vanwege het ADE fenomeen ernstig ziek en opgenomen in het ziekenhuis. Daardoor dragen ze minder bij aan de infectiekracht (dus phi < 1). Daarom zijn de bifurcaties die optreden bij parameterwaarden met phi < 1 erg interessant en niet alleen voor phi >> 1 zoals eerdere modellen suggereerden.
We concluderen dat het twee-varianten model ondanks zijn eenvoud (relatief lage aantal toestandsvariabelen en aantal parameters) een goed model is dat complex dynamisch gedrag voorspelt, en dat de waargenomen empirische gegevens kunnen verklaren. Momenteel wordt dan ook het twee-varianten model gebruikt om, inclusief de beginwaarden, parameters te schatten.